936563-96-1
常常名称
依鲁替尼
用英语微章
Ibrutinib
CAS
936563-96-1
份子式
C25H24N6O2
MDL 编号规则
MFCD20261150
份子量
440.5
MOL 文书
936563-96-1.mol
最新日期英文
2024/05/10 15:44:41
936563-96-1 平面布置式
根基信息
中文又名
伊鲁替尼伊布替尼
依鲁替尼
伊布鲁替尼
依布鲁替尼
伊布替尼API
IBRUTINIB
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
英文又名
PCI-32765PCI-32765 (Ibrutinib)
Ibrutinib (PCI-32765)
1-{3-[4-AMino-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolo[3,4-d]pyriMidin-1-yl]-piperidin-1-yl}-propenone
1-{3-[4-Amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-piperidin-1-yl}-but-3-en-1-one
1-[(3R)-3-[4-AMino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3, 4-d]pyriMidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
(R)-1-(3-(4-aMino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyriMidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one
PCI-32765 1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one
1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one Ibrutinib (PCI32765)
所属种别
医药业平台体：材质药平台体物理化学性子
凝固点153-158°C
熔点715.0±60.0 °C(Predicted)
比热容1.34
低温干燥必要条件-20°C
消融度溶于DMSO（最少25mg/ml）
酸度数值(pKa)4.09±0.30(Predicted)
模样固体
色调红色或灰红色
变了性可在-20°C的DMSO中的溶液下贮存长达3个月。
InChIKeyXYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N
SMILESC(N1CCC[C@@H](N2C3C(C(C4=CC=C(OC5=CC=CC=C5)C=C4)=N2)=C(N)N=CN=3)C1)(=O)C=C
CAS 数据表格库936563-96-1
罕有题目列表
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）按捺剂
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）按捺剂，用于医治慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具备难治愈性和易复发性，经常利用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反映。依鲁替尼可与B淋巴细胞构成、分解、信息通报和保存所必需的BTK 靶向性连系，不可逆地按捺BTK的活性，有用按捺肿瘤细胞的增殖和存活；且口服后接收敏捷，1～2h达最大血药浓度，不良反映属于1或2级，将成为医治CLL和MCL的新挑选。2013年11月13日，美国食物药品办理局（FDA)加快核准了Pharmacyclics公司和美国强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于医治一种罕有的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）按捺剂类初创新药，于2013年2月被FDA授与冲破性医治药物资历，并别离于2013年11月13日和2014年2月12日核准为MCL和CLL的医治药物。该药经由进程与靶卵白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）挑选性地共价连系, 不可逆性地按捺BTK, 从而有用地禁止肿瘤从B细胞迁徙到顺应于肿瘤成长环境的淋巴构造。
以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑清算。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）是因形状成熟的淋巴细胞不可以或许一般凋亡，反而在淋巴构造中克隆性增殖而激发的一种慢性血液体系恶性肿瘤。CLL有一定的家属遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）中较罕有的一种。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕有的B细胞NHL，约占全数NHL的5%～10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期保存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋逢迎肿大、胃肠道累及和对神经体系的浸润。今朝CLL的一线医治计划是FCR计划，即氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和利妥昔单抗（R）三者连系医治的计划，该计划有一定疗效，但无疾病停顿保存率为38%，3或4级不良反映时有发生。
MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，但是对惯例化疗药大多不敏感，固然已有较多药物用于医治，但患者的总保存期并不较着耽误[5]；虽然也接纳药物与单抗连系化疗的计划医治MCL，但毒性较大，传染发生率约为14%，3～4级不良反映发生率高达87%。是以，可行的医治计划和高效宁静的药物有待推出。
研发进程
依鲁替尼(Ibrutinib)更早由因设计“人体遗传染色体组图谱”而出名的法国塞莱拉遗传染色体活儿单位的(Celera Genomics)走上, 2004年由时候在塞莱拉认职的潘峥婴（现为长沙高中山东研究讨论生院聘任研究讨论员）以第1小说作者授予了技术创新依鲁替尼的程序运行，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但因此Celera成本和投资基金之类，2007年Celera将该药的走上权让渡给加州的Pharmacyclics单位的。然而Pharmacyclics单位的时候正处在如此坚苦的步骤，股市低点时若是0.64美圆，对战摘牌和营业边部，但单位的管理层仍是念头召募到成本, 只花了200万美圆的汽车首付，自加500万股股市和将要发卖提出及里程表碑不求回报的自主权金，就拿到了Ibrutinib。201一年，强生集团子子公司旗下子单位的杨森药业有限子子公司（Jassen）依靠程序运行先期不求回报1.五亿美圆而要先拿到与Pharmacyclics单位的合作走上的自主权,若果抗癌药物临床检测检测胜利者还获准推出，Pharmacyclics药业有限子子公司单位的将总金额要先拿到9.7五亿美圆经费支出，两人还将搞好团结分亨发卖所得税率。在交易颁发投稿时，Pharmacyclics股市若是12美圆，市场估值若是多个亿美圆。长大数千年，它的股市也是123美圆，市场估值90.五亿美圆。感化机制
B细胞抗原受体（BCR）的旌旗灯号通路是浩繁肿瘤成长和播散的关头驱动者。BTK作为BCR旌旗灯号肽不可或缺的到场者，对B淋巴细胞的构成、分解、信息通报和保存相当首要。BTK是BCR通道可辨认的旌旗灯号肽份子，当该旌旗灯号肽份子穿过B淋巴细胞外表受体时，B淋巴细胞完成转运、趋化性和黏附感化的必需通道被激活，这为B细胞恶性肿瘤的构成供给了方便。依鲁替尼是一种小份子的BTK按捺剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）挑选性地共价连系，不可逆地按捺BTK的活性，进而按捺BCR旌旗灯号通路的激活，有用禁止肿瘤从B细胞迁徙至适合肿瘤成长的淋巴构造，削减B 细胞恶性增殖并引诱细胞的凋亡，从而阐扬医治CLL和MCL的感化。非临床研讨标明依鲁替尼可以或许按捺恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。
代谢与消弭
依鲁替尼首要经由进程细胞色素P450（CYP3A 和少局部的CYP2D6）代谢，代谢后发生多种代谢产物。此中，有用代谢产物PCI-45227是一种对BTK具备按捺活性的二氢二醇物资。与依鲁替尼比拟，这类代谢物对BTK 的按捺感化更强，约是依鲁替尼的15倍。在不变状况下，PCI-45227 的均匀代谢率为1～2.8。依鲁替尼的表观断根率（CL/F）约为1 000 L/h，半衰期（t1/2）为4～6 h。依鲁替尼在体内首要以代谢产物的情势存在，随粪便排挤体外。经由进程给安康受试者口服喷射性14C 标记的依鲁替尼，发明近90%的喷射物在168 h 内消弭，此中大多（约80%）随粪便排挤，近10%随尿液排挤，约1%以真相随粪便排挤。
依鲁替尼的消弭不会随春秋（37～84 岁）和性别而发生变更，但在中度肝毁伤患者体内其体系性裸露量较安康受试者高6倍。
分解方式
以4-苯氧基苯甲酸(1)为质料，经氯代、与丙二腈缩合、甲基化及与水合肼环合制得中心体5，5与甲酰胺环合获得化合物6，6经Mitsunobu 反映及脱Boc掩护基制得中心体8，中心体8与丙烯酰氯反映获得依鲁替尼。
图1为野生分解依鲁替尼化学反映线路图。
专利环境
外洋专利: WO2008039218（化合物）；WO2013003629（用处）美国专利号码: 7514444, 7718662 专利有用期: 2026年12月
国际专利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A